Jeffrey Wright, nominé aux Oscars, a rejoint le casting de la saison 2 de The Last of Us pour incarner la version live-action d'Isaac, le personnage qu'il a exprimé dans la série de jeux vidéo. Isaac est le chef du Washington Liberation Front, une milice qui lutte initialement pour la liberté mais qui est désormais confrontée à une bataille différente dans un monde post-Clicker.

Selon Deadline, Wright n'est pas le seul nouvel ajout au casting. La deuxième saison mettra également en vedette Gabriel Luna, Isabela Merced, Young Mazino, Kaitlyn Dever et Catherine O'Hara, aux côtés des stars de retour Pedro Pascal et Bella Ramsey. De plus, Tati Gabrielle aurait rejoint le casting.

Les créateurs de la série, Craig Mazin et Neil Druckmann, sont enthousiasmés par leur engagement à plaire à la fois aux fans de jeux vidéo et aux fans de séries d'action réelle en faisant appel aux doubleurs du jeu dans la série. Un geste intelligent. À ce stade, Merle Dandridge, qui jouait Marlene dans le jeu vidéo, a repris son rôle dans la première saison.

Parlant de The Last of Us Part II, Druckmann a déclaré à GQ : « Certaines des choses qui me passionnent le plus [in Part 2] sont les changements dont nous avons discuté et voir l'histoire reprendre vie dans cette autre version. Et je pense que c'est excitant parce que cela s'appuie sur ces sentiments que vous avez ressentis dans le jeu, très fortement, d'une nouvelle manière. Les créateurs ont révélé qu'il y aurait plus d'une saison pour couvrir le scénario de The Last of Us Part II.