Le monde se précipite pour tester les traitements potentiels contre le COVID-19. Mais avons-nous vraiment besoin de tant d’essais? Rapports d’Asher Mullard.

Le pipeline de médicaments contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ne croît pas à la même vitesse que la pandémie. Mais son rythme d’expansion est néanmoins un motif de pause. Au cours des mois qui ont suivi la propagation du COVID-19, les chercheurs ont lancé plus de 180 essais cliniques sur tout, des antiviraux et immunomodulateurs réutilisés aux thérapies cellulaires non éprouvées et à la vitamine C. 150 autres essais se préparent à recruter des patients.

Pour les experts en préparation à une pandémie, cela soulève des questions cruciales. «Avons-nous besoin de 300 essais? Est-ce une bonne utilisation des ressources? » demande Daniel Bausch, directeur de l’équipe de soutien rapide en santé publique du Royaume-Uni et expert en maladies infectieuses à la London School of Hygiene & Tropical Medicine. «Je dirais probablement que non.»

Il y a de bonnes raisons de constituer un pipeline complet de médicaments COVID-19. Jusqu’à 90% des nouveaux venus dans les essais cliniques ne parviennent jamais à l’approbation, et les chercheurs veulent donc avoir autant de tirs au but que possible. La compréhension scientifique du COVID-19 évolue également si rapidement qu’il est logique de garder les options ouvertes. Mais d’autres motifs, y compris les relations publiques et les gains financiers, pourraient également être en jeu. «Pendant une crise, certaines personnes feront tout leur possible pour sacrifier leur vie, tandis que d’autres accumuleront des médicaments et deviendront des imbéciles. Au niveau institutionnel, nous avons le même éventail de bons et de mauvais acteurs », déclare Bausch.

Et en l’absence de mécanismes complets de coordination des procès, des signes de désarroi apparaissent. «L’échelle de ces essais est trop petite et la variation dans la manière dont ils sont menés est trop grande», déclare John-Arne Røttingen, directeur général du Conseil norvégien de la recherche et partisan d’une approche plus collaborative. «Ces essais ne sont pas vraiment conçus pour répondre aux questions auxquelles il faut répondre.» De plus, la littérature sur les essais cliniques est criblée de médicaments qui semblaient prometteurs dans de petits essais pour se révéler inefficaces dans des études plus grandes et plus rigoureuses.

Merdad Parsey, médecin-chef de Gilead, est d’accord. «Nous constatons que le niveau de preuve sur certains des produits thérapeutiques disponibles n’est pas excellent. Compte tenu de l’ampleur de l’utilisation de certains de ces agents, cela peut avoir un impact sur notre capacité à détecter réellement les signaux avec d’autres molécules », explique-t-il.

La communauté de la recherche est confrontée à un dilemme délicat, avec peu de temps pour la réflexion. «D’une part, nous voulons être coordonnés. D’un autre côté, nous ne voulons pas passer trop de temps à nous coordonner parce que le rythme de cette chose est si rapide », explique Parsey. «Tout le monde fait de son mieux», ajoute-t-il.

«Les choses les plus importantes à faire sont les résultats primaires, les critères d’inclusion et d’exclusion et la norme de soins», déclare Bin Cao, spécialiste des soins pulmonaires et critiques à l’hôpital de l’amitié Chine-Japon à Pékin. Cao a aidé à coordonner certains des premiers essais de médicaments COVID-19 en Chine. Il a ajouté qu’il était particulièrement important de fixer le niveau de soins approprié pour ces essais, lorsque les systèmes étaient débordés et que l’on en savait si peu sur la maladie.

L’OMS a maintenant pris des mesures pour assurer une meilleure coordination grâce à son essai Solidarité, une étude de quatre approches thérapeutiques pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19 confirmé. Il s’agit du remdesivir, l’inhibiteur de l’ARN polymérase de Gilead, les antipaludiques hydroxychloroquine et chloroquine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le lopinavir et le ritonavir, et le lopinavir et le ritonavir en association avec l’agent immunomodulateur interféron bêta-1a. Les premiers résultats pourraient être disponibles d’ici 12 à 16 semaines, selon des initiés.

Non seulement l’essai général testera plusieurs médicaments à grande échelle, mais il cherchera également à aligner la communauté de recherche sur les principales caractéristiques de conception d’essais cliniques qui peuvent tirer le meilleur parti des données entrantes. En recrutant des patients du monde entier, l’essai Solidarité pourrait être en mesure de répondre aux questions plus rapidement que les essais autonomes. Déjà, 70 pays se sont engagés à s’associer. Les pays dotés des infrastructures de soins de santé les moins développées peuvent suivre un protocole de base, tandis que ceux qui ont de meilleures capacités lanceront des essais «filles» qui collecteront des données supplémentaires.

«J’aime l’essai Solidarité», déclare Zhi Hong, directeur général de la biotech Brii BioSciences et ancien responsable de la recherche et du développement sur les maladies infectieuses chez GlaxoSmithKline. Bien que l’essai ne soit pas en double aveugle, cela est acceptable dans une pandémie, dit-il. «Vous voulez vraiment rendre cela aussi facile et simple que possible», dit Hong, qui n’est pas impliqué dans le procès. En recrutant une population aussi nombreuse et diversifiée que possible, les données seront plus susceptibles de refléter l’efficacité réelle, ajoute-t-il.

Les attentes envers ces agents doivent cependant être tempérées. «Je ne veux pas placer des attentes trop élevées», déclare Røttingen, qui préside le groupe de direction et le comité de pilotage international du procès Solidarité. «Je ne dis pas que ce sera un remède contre le COVID-19», ajoute-t-il. «Mais même si nous pouvons réduire la proportion de patients qui ont besoin de ventilateurs de, disons, 20%, cela pourrait avoir un impact énorme sur nos systèmes nationaux de soins de santé.»

Marie-Paule Kieny, directrice de recherche à l’INSERM, qui participe à Solidarité, et ancienne sous-directrice générale à l’OMS, se couvre également. «Aurons-nous une solution miracle? Très probablement pas », dit-elle. Un essai sur 200 patients de l’association lopinavir plus ritonavir a déjà échoué, ont rapporté Cao et ses collègues dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en mars, bien que des analyses de sous-groupes des données suggèrent que les médicaments pourraient encore avoir une efficacité.

Les chercheurs ont trouvé des signaux d’efficacité antiviraux préliminaires avec des agents réutilisés, y compris l’hydroxychloroquine pendant des décennies, dit Bausch. Mais ceux-ci se traduisent rarement par un succès clinique. «Je n’ai aucun optimisme pour l’hydroxychloroquine», ajoute Bausch. «Je ne suis pas opposé à l’étude de l’hydroxychloroquine. Mais je suis opposé à ce que je vois dans le monde, ce médicament étant déjà intégré dans des algorithmes cliniques.

Cela laisse beaucoup de place – et de besoin – à d’autres agents. Au-delà des antiviraux traditionnels, quelques candidats attirent déjà l’attention. Des anticorps viralement ciblés pourraient aider le système immunitaire à prévenir l’infection, par exemple. On espère également que les agents anti-inflammatoires pourraient être en mesure de contrôler les réponses immunitaires hyperactives.

Le procès de Solidarité a été mis en place de telle sorte que certains de ces autres agents puissent être ajoutés en tant que nouvelles armes, au fur et à mesure que le procès progresse. Mais il y a un compromis ici – et ailleurs dans le paysage du développement de médicaments COVID-19 – entre la vitesse et l’ampleur. «Si nous ajoutons plus de bras, il faudra plus de temps pour collecter des données solides sur les options thérapeutiques qui sont dans les bras existants», prévient Røttingen.

Les différentes classes d’agents pourraient également être les plus utiles à différents stades de la maladie. Les agents antiviraux, par exemple, pourraient être les plus bénéfiques lorsqu’ils sont utilisés le plus tôt possible au cours de la maladie, de manière prophylactique même si possible. Les agents anti-inflammatoires peuvent, en revanche, être nocifs s’ils sont utilisés tôt, s’ils atténuent trop la réponse immunitaire.

De nombreux autres essais seront donc nécessaires. L’OMS pourrait encore lancer un autre essai de Solidarité dans un contexte de maladie antérieur. Parmi les autres essais de grande envergure destinés à constituer la base de données, citons l’essai RECOVERY à plusieurs branches au Royaume-Uni chez des patients hospitalisés, qui a déjà recruté 4300 patients et en ajoute 400 de plus par jour, et un essai de prévention international de 40000 patients avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine.

Des essais parrainés par l’industrie seront également nécessaires, à la fois pour hiérarchiser les agents à tester à grande échelle et éventuellement pour obtenir les approbations réglementaires. Gilead a pour objectif de recruter plus de 3000 patients dans son essai de phase 3 sur le remdesivir, en plus de ses efforts de collaboration avec l’OMS, les National Institutes of Health des États-Unis et d’autres.

Le fait que plusieurs partis et bailleurs de fonds poursuivent leurs propres agents favoris offre également une protection contre la pensée de groupe, ajoute Kieny. «Nous ne devrions pas avoir une approche unique, et il est absolument juste de faire plus d’essais», dit-elle. « Mais ce serait bien si d’autres chercheurs regardent ce que nous avons fait avec Solidarité, en s’engageant dans un consortium pour augmenter les chances de trouver une réponse aux questions scientifiques les plus urgentes. »

Bausch demande également une plus grande coordination autour de la collecte de données cliniques. «Si chacun a ses propres formulaires de rapport de cas pour enregistrer les différents signes cliniques et symptômes de la maladie, il peut les enregistrer de différentes manières», explique Bausch. «Cela rend très difficile la fusion ultérieure des bases de données et la compréhension des choses à travers différents essais.»

Bien que trouver des médicaments efficaces ne soit pas une tâche facile en soi, ce n’est également au mieux qu’une seule étape sur un long chemin vers l’apprivoisement de la bête COVID-19. La fabrication, l’approbation réglementaire et les décisions d’approvisionnement et d’accès nécessiteront également des solutions collectives, tout comme le développement de vaccins et de diagnostics.

Il reste à voir comment tout cela se déroulera. «Il y a un dicton selon lequel tout le monde veut voir plus de coordination, mais personne ne veut être coordonné. Je pense que c’est un problème que nous voyons actuellement », déclare Røttingen.

Parsey reste néanmoins optimiste. «Nous travaillons tous sur différentes options et essayons de nous entraider», déclare Parsey. «C’est vraiment encourageant.»