Il n’y a pas de changement dans les lymphocytes T suppresseurs de tumeur, mais plutôt une augmentation des cellules immunosuppressives

Des recherches sont nécessaires, telles que la thérapie combinée avec des médicaments d’immunothérapie et des médicaments de thérapie cellulaire

Il a été confirmé que le médicament immuno-cancéreux unique n’est pas efficace dans le cancer du poumon réfractaire ALK-positif. En conséquence, il est souligné qu’une nouvelle direction est nécessaire pour le développement de médicaments immunocancéreux dans le traitement du cancer du poumon ALK-positif.

Le 6 août, les professeurs Cho Byeong-cheol et Lim Seon-min (département d’oncologie) du Yonsei Cancer Center et les professeurs du département des sciences médicales et biomédicales du Yonsei University College of Medicine, Pyo Kyung-ho et l’équipe de recherche de Park Chae-won, ont révélé le 6 août qu’ils avaient confirmé le mécanisme de la non-réponse aux médicaments immunitaires anticancéreux dans le cancer du poumon réfractaire ALK-positif.

La recherche, soutenue par le ministère de la Science et de la Technologie de l’Information et de la Communication, a été publiée dans le dernier numéro du Journal for Immunotherapy of Cancer (IF 9.913), une revue universitaire internationale renommée liée au cancer.

Selon le service d’examen et d’évaluation de l’assurance maladie, 100 000 patients ont reçu un diagnostic de cancer du poumon l’année dernière. Le nombre de patients sur 73671 en 2015 était de 79729 en 2016, 84132 en 2017 et 92747 en 2018 et dépassait 100000 en 2019. Parmi ceux-ci, 80 à 85% sont des cancers du poumon non à petites cellules. L’ALK a été signalée pour la première fois comme un inducteur du cancer du poumon en 2012 et est connue pour représenter environ 5% de tous les cancers du poumon non à petites cellules. Il survient principalement dans les adénocarcinomes pulmonaires ou chez les non-fumeurs.

Dans le cas du cancer du poumon ALK-positif, des mutations pharmacorésistantes se produisent fréquemment et les métastases au système nerveux central sont élevées. Habituellement, la résistance se développe dans les 1 à 2 ans après l’utilisation de thérapies ciblées, et les médicaments de traitement qui peuvent être utilisés après le premier traitement sont également limités.

L’équipe de recherche a divisé le modèle de souris transgénique ALK en inhibiteurs d’ALK et médicaments immuno-cancéreux (anti-PD-1) dans un groupe à administration unique, un groupe d’administration combinée et un groupe d’administration séquentielle pour confirmer les effets, les effets secondaires et les mécanismes immunitaires du médicament.

À la suite de l’étude, il a été confirmé que l’effet de suppression de la tumeur était insuffisant dans le cas des médicaments immuno-cancéreux dans le cancer du poumon ALK-positif. L’inhibiteur ALK seul était efficace, et la thérapie combinée de l’inhibiteur ALK et de l’agent anticancéreux n’était pas significativement différente de celle de l’inhibiteur ALK seul. Au contraire, la thérapie combinée a montré une toxicité hépatique sévère.

[그림 1] Médicament immuno-anticancéreux suivi d’un inhibiteur ALK (bras A), d’un inhibiteur ALK suivi d’un médicament immuno-anticancéreux (brasB), et d’un inhibiteur ALK et d’un médicament immuno-anticancéreux (bras C) chez des souris transgéniques. Dans le cas du bras A, le cancer du poumon s’est aggravé après l’administration d’un médicament immun anticancéreux (anti-PD-1). La situation ne s’est pas améliorée même après l’administration d’un inhibiteur de l’ALK (céritinib). Dans le cas du bras B, les symptômes se sont améliorés après l’administration d’un inhibiteur d’ALK, mais l’état s’est aggravé après l’administration d’un médicament immuno-cancéreux. On peut voir que la situation est pire en raison de la combinaison d’un agent anticancéreux et d’un inhibiteur de l’ALK dans le bras C.

[그림 2] Le cancer du poumon ALK a augmenté la PD-L1, ce qui supprime la fonction immunitaire des cellules tumorales et des cellules basales. Les cellules immunitaires régulées T, qui réduisent la réponse immunitaire, augmentent également, ce qui facilite les mutations. Le répertoire TCR impliqué dans la mort des cellules cancéreuses n’a pas changé.

En raison de la vérification des modifications des cellules immunitaires et des cytokines (immunomodulateurs protéiques) pour chaque groupe de traitement, les modifications des lymphocytes T, principal mécanisme d’action du médicament, étaient insignifiantes lorsque les médicaments immuno-cancéreux étaient administrés. Lorsque les lymphocytes T sont activés, ils attaquent les cellules tumorales et tuent le cancer.

Les cellules T CD8 +, qui jouent un rôle important dans la suppression des tumeurs, n’ont montré aucun changement significatif, mais les cellules immunosuppressives (Treg) qui suppriment la fonction immunitaire ont augmenté. Treg est une cellule T régulatrice qui supprime la fonction immunitaire en revenant à l’état avant l’activation des cellules immunitaires. Dans chacun des trois groupes, le Treg a augmenté sans changement des lymphocytes T CD8 + dans chaque traitement et n’a montré aucun effet significatif sur le traitement du cancer.

En outre, il a été confirmé qu’une grande partie de PD-L1, qui supprime la fonction immunitaire, est exprimée dans les cellules cancéreuses, créant des conditions dans lesquelles les tumeurs ALK ne répondent pas aux cellules CD8 +.

Le professeur Seon-min Lim a déclaré: «C’est une base importante pour l’absence d’un seul effet dans le développement de médicaments immunitaires anticancéreux pour le cancer du poumon ALK-positif. « Nous serons en mesure de présenter la possibilité d’un traitement grâce à des études futures telles qu’une combinaison de médicaments immunomodulateurs ou des options de traitement combinées avec des médicaments immuno-cancéreux. »