L’Office of Technology Development (OTD) de l’Université Harvard et la Harvard TH Chan School of Public Health ont annoncé aujourd’hui le lancement de Vesigen Therapeutics, une start-up qui vise à surmonter le défi de fournir des thérapies de nouvelle génération, telles que les complexes d’édition de gènes, l’ARN molécules, et d’autres grandes protéines, à des cibles intracellulaires dans des tissus spécifiques d’intérêt.

Grâce à un accord de licence exclusif avec Harvard, Vesigen développera et commercialisera de nouvelles technologies d’administration de médicaments issues du laboratoire de Quan Lu, professeur de génétique et de physiologie environnementales à la Harvard Chan School.

Dans le laboratoire de Lu, ce qui a commencé comme une étude biologique de base sur la façon dont les cellules communiquent les unes avec les autres a abouti, «de manière complètement inattendue», à une nouvelle façon de créer de minuscules capsules mobiles qui dirigent efficacement les molécules thérapeutiques vers les cellules où elles sont nécessaires. .

Le soutien de Blavatnik Biomedical Accelerator de Harvard a permis à l’équipe de recherche de Lu à la Harvard Chan School de mener des études de validation et de faire progresser la technologie naissante à un point de préparation pour un développement commercial complet.

Nous pouvons exploiter la capacité de ces vésicules, appelées ARMM, à emballer d’abord, puis à livrer des cargaisons thérapeutiques aux tissus ciblés. C’est l’objectif ultime de cela, permettre aux thérapies de nouvelle génération d’atteindre leur plein potentiel dans la lutte contre un large éventail de maladies.. « 

Quan Lu, professeur de génétique et physiologie de l’environnement, Harvard Chan School, Harvard University

Vesigen Therapeutics lance un investissement de 28,5 millions de dollars en série A dirigé par Leaps by Bayer et Morningside Ventures, avec la participation de Linden Lake Ventures et d’Alexandria Venture Investments. Vesigen utilisera le capital levé pour développer la plate-forme ARMM ainsi que pour faire progresser de nombreux agents thérapeutiques dans le développement préclinique et clinique.

Plus de 80% des cibles médicamenteuses identifiées et validées biologiquement chez l’homme sont localisées intracellulairement (à l’intérieur des cellules). Pourtant, certaines des nouvelles thérapies les plus prometteuses, telles que les complexes d’édition du génome CRISPR / Cas9 ou les molécules d’ARNm ou d’ARNi, sont de grandes protéines et des acides nucléiques qui ne peuvent traverser la membrane cellulaire sans aide.

Plusieurs approches, y compris les virus adéno-associés (AAV) et les nanoparticules lipidiques, reposent sur un processus naturel appelé endocytose pour acheminer leur cargaison dans les cellules. L’inconvénient est que la plupart de ce qui entre dans la cellule de cette manière finit par être canalisé vers les lysosomes et dégradé, ce qui entraîne une faible efficacité.

L’innovation clé du laboratoire de Lu découle de la découverte d’un mécanisme jusqu’alors méconnu dans la membrane cellulaire qui lui permet d’accepter les livraisons sans, essentiellement, les envoyer à la destruction.

Cette avancée pourrait permettre le développement de nouvelles thérapies pour de nombreuses conditions où l’administration intracellulaire de médicaments est actuellement un obstacle.

Vesigen a l’intention de se concentrer principalement sur la fourniture ciblée de traitements pour les maladies neurologiques, l’oncologie et l’ophtalmologie, tout en mettant des vésicules modifiées à la disposition des entreprises intéressées qui font progresser les traitements dans d’autres indications.

En utilisant la technologie de son laboratoire, Lu a déclaré: « Si vous voulez fournir un traitement thérapeutique au muscle, cette vésicule peut être conçue avec des molécules de surface spécifiques pour cibler les cellules musculaires. » Dans le cas des maladies oculaires, a-t-il noté, « l’injection locale dans la rétine pourrait éviter certaines des réponses immunitaires indésirables et la toxicité associées aux méthodes d’administration virale. »

«Les ARMM ont le potentiel de résoudre certains problèmes vraiment épineux pour l’industrie biotechnologique», a déclaré Grant Zimmermann, PhD, directeur général du développement commercial à Harvard OTD. «Par exemple, de nombreuses modalités thérapeutiques bénéficieraient d’un mécanisme de délivrance de médicaments avec une faible immunogénicité, une capacité intrinsèque de trafic vers des tissus et des types de cellules spécifiques, et une capacité efficace à acheminer la cargaison directement vers le cytoplasme des cellules cibles.

«De plus, la cargaison thérapeutique à base d’ARN ou de protéines est directement chargée dans le véhicule de livraison de l’ARMM pendant la biogenèse, rationalisant le processus de fabrication biologique. Les innovations du Lu Lab sont extrêmement prometteuses à cet égard, et je suis ravi de les voir entrer développement commercial. « 

Dans le laboratoire de Lu, le travail a commencé il y a dix ans. Après un post-doctorat à Stanford, Lu a été recruté à un poste de professeur à la Harvard Chan School pour étudier la biologie du poumon – en particulier, la façon dont le tissu musculaire lisse dans les voies respiratoires se dilate et se contracte.

Ayant une expertise dans les outils de dépistage génomique, Lu a pu passer au crible les gènes actifs dans ces cellules musculaires lisses et identifier le mécanisme de signalisation qui régule la réceptivité des cellules aux médicaments contre l’asthme appelés bêta-agonistes.

Lu a ensuite élargi ses travaux pour examiner plus largement les interactions complexes entre les gènes et l’environnement dans l’asthme et dans d’autres maladies humaines multigéniques telles que le diabète et la neurodégénérescence. Son travail a généré des informations importantes, mais en cours de route, il est tombé sur autre chose.

Une protéine appelée ARRDC1 (domaine arrestine contenant la protéine 1), étroitement liée à une protéine clé identifiée dans l’étude sur l’asthme, se localise «magnifiquement sur la surface cellulaire».

Alors que ARRDC1 n’est pas impliqué dans la réponse des voies respiratoires aux bêta-agonistes ou dans l’asthme, le laboratoire de Lu a été stupéfait de découvrir que cette protéine ARRDC1 entraîne la formation de petites vésicules qui transportent des matériaux dans et hors de la cellule, passant essentiellement des messages entre les cellules voisines dans un façon qui n’était pas reconnue auparavant.

Ils ont appelé ces vésicules ARMM, une abréviation de microvésicules médiées par ARRDC1. Dans la même publication PNAS de 2012, l’équipe de recherche a noté que ce mécanisme explique comment des virus en herbe comme le VIH et Ebola sortent de l’intérieur d’une cellule hôte, en cooptant certains composants des ARMM à leurs propres fins.

Le laboratoire a également montré, quelques années plus tard, que les ARMM peuvent conditionner et transférer des molécules de protéines réceptrices bioactives entre les cellules. Chaque vésicule ARMM représente environ un millionième du volume de la cellule, mais elle peut contenir des centaines de grosses molécules, et chaque cellule peut produire des milliers de vésicules par jour.

«Une fois que nous avons compris cela, nous avons pensé, eh bien, si les cellules peuvent transférer des molécules d’une cellule à une autre grâce à ce mécanisme, alors vous pourriez en fait remplacer la molécule endogène par une cargaison thérapeutique», a déclaré Lu.

Avec le financement et les conseils stratégiques de l’accélérateur biomédical de Blavatnik, Lu a prouvé le point. Son laboratoire a démontré qu’ils pouvaient concevoir des ARMM pour fournir la protéine suppresseur de tumeur p53 aux cellules qui en manquaient, chez la souris.

L’équipe de recherche a publié ce travail dans Nature Communications en 2018 et a généré d’importantes données de validation sur la façon dont les vésicules se déplacent dans le corps.

Harvard OTD a aidé Lu à développer un plan d’affaires et à rassembler une équipe fondatrice, et en 2019, Vesigen a reçu le prix de l’innovation Alexandria LaunchLabs, une reconnaissance de «l’excellence de l’innovation scientifique, du leadership et de la stratégie commerciale» de la startup émergente.

«Le soutien de l’accélérateur biomédical Blavatnik était essentiel pour mon laboratoire», a noté Lu. «Cela m’a permis de mener à bien la plupart des expériences décrites dans notre publication de 2018.

Tout aussi important, le Bureau du développement technologique et son équipe d’accélérateurs m’ont aidé à établir des liens dans l’industrie et à naviguer dans les interactions avec les sociétés de capital-risque et les sociétés pharmaceutiques. Ils ont joué un rôle central dans la traduction des innovations de mon laboratoire en opportunités critiques qui ont conduit à la fondation de Vesigen. « 

Lu est cofondateur de Vesigen et siégera au conseil consultatif scientifique de l’entreprise tout en restant à temps plein à la Harvard Chan School pour continuer à se concentrer principalement sur sa recherche et son enseignement.

« Mon laboratoire n’a pas cherché à trouver un remède thérapeutique ou une méthode pour fournir des produits thérapeutiques; nous recherchons des questions biologiques qui sont pertinentes pour la santé publique », a-t-il déclaré.

« Mais je suis très satisfait que certaines des découvertes très élémentaires de mon laboratoire aient trouvé ces opportunités de traduction, et j’ai bon espoir que notre travail puisse permettre de nouvelles thérapies qui sauvent des vies. »

L’entrepreneur Robert Millman, JD, dirigera l’entreprise en tant que cofondateur et PDG. Millman a précédemment fondé et dirigé deux autres sociétés pour commercialiser des innovations biomédicales de Harvard: Semma Therapeutics et CoStim Pharmaceuticals.

«Aujourd’hui, de nombreuses biotechnologies, dont certaines avec lesquelles j’ai travaillé, se sont donné pour mission de traduire de nouveaux outils biologiques, tels que l’interférence ARN, le remplacement de l’ARNm et l’édition de l’ADN, en de nouvelles thérapies», a déclaré Millman.

«Pour la plupart des entreprises de ce secteur, administrer l’agent dans la cellule de manière sûre et efficace reste un problème non résolu. Avec la technologie ARMM, nous visons à surmonter cet obstacle et à élargir les options de traitement pour les patients.

Vesigen a nommé Gerald Chan, SM ’75, SD ’79, de Morningside Ventures, comme président de la société, tandis que Stephen Bruso de Morningside et Jürgen Eckhardt et Jak Knowles de Leaps by Bayer rejoindront le conseil d’administration.