Des chercheurs de l’Institut de physique et de technologie de Moscou et leurs collègues de l’Institut Shemyakin-Ovchinnikov de chimie bioorganique et de l’Institut de physique générale Prokhorov de l’Académie des sciences de Russie ont mis au point une technologie révolutionnaire pour résoudre un problème clé qui a empêché l’introduction de nouveaux médicaments dans pratique clinique depuis des décennies. La nouvelle solution prolonge la circulation sanguine pour pratiquement n’importe quelle nanomédecine, augmentant son efficacité thérapeutique. L’étude des chercheurs russes a été publiée dans Génie biomédical de la nature et présenté dans la section News & Views de la revue.

Le développement de la chimie médicale depuis la fin du XIXe siècle a conduit au passage de la médecine traditionnelle à des médicaments aux formules chimiques strictement définies. Bien qu’il ait environ 150 ans, ce paradigme sous-tend toujours la majorité absolue des médicaments modernes. Leurs molécules actives ont tendance à remplir une fonction simple: activer ou désactiver un certain récepteur.

Cependant, depuis les années 1970, de nombreux laboratoires recherchent des médicaments de nouvelle génération qui mettraient en œuvre simultanément plusieurs actions complexes. Par exemple, identifier les cellules cancéreuses via une gamme de signaux biochimiques, signaler l’emplacement de la tumeur au médecin, puis détruire toutes les cellules malignes via les toxines et le chauffage.

Puisqu’une molécule ne peut pas remplir toutes ces fonctions, une structure supramoléculaire plus grande, ou une nanoparticule, doit être utilisée.

Cependant, malgré l’énorme variété de nanomatériaux développés à ce jour, seuls les plus simples avec des fonctions très spécifiques en ont fait une pratique clinique. Le principal problème lié à l’utilisation de nanoparticules thérapeutiques est lié à l’incroyable efficacité de notre système immunitaire. Au cours des millénaires, l’évolution a perfectionné la capacité du corps humain à éliminer les entités étrangères nanométriques, des virus aux particules de fumée.

Lorsqu’elles sont administrées à des doses raisonnables, la plupart des nanoparticules artificielles sont éliminées de la circulation sanguine par le système immunitaire en quelques minutes, voire quelques secondes. Cela signifie que peu importe la sophistication des médicaments, la majorité de la dose n’aura même pas la chance d’entrer en contact avec la cible, mais affectera les tissus sains, généralement de manière toxique.

Dans leur article récent, une équipe de chercheurs russes dirigée par Maxim Nikitin, qui dirige le Nanobiotechnology Lab du MIPT, a proposé une technologie universelle révolutionnaire qui prolonge considérablement la circulation sanguine et améliore l’efficacité thérapeutique de divers nanoagents, sans nécessiter leur modification.

La technologie exploite le fait que le système immunitaire élimine continuellement les vieux globules rouges «périmés» – environ 1% par jour chez l’homme – de la circulation sanguine. « Nous avons émis l’hypothèse que si nous intensifions légèrement ce processus naturel, nous pourrions tromper le système immunitaire. Alors qu’il devient occupé à éliminer les globules rouges, moins d’attention est accordée à la clairance des nanoparticules thérapeutiques. Surtout, nous voulions distraire le système immunitaire dans la manière la plus douce, idéalement via les mécanismes innés du corps plutôt que par des substances artificielles « , a déclaré Maxim Nikitin.

L’équipe a trouvé une solution élégante, qui consistait à injecter à des souris des anticorps spécifiques aux globules rouges. Ce sont des molécules qui forment la base du système immunitaire des mammifères. Ils reconnaissent les entités qui doivent être retirées du corps, dans ce cas, les globules rouges. L’hypothèse s’est avérée juste, et une petite dose d’anticorps – 1,25 milligrammes par kilogramme de poids corporel – s’est avérée très efficace, étendant la circulation sanguine des nanoparticules des dizaines de fois. Le compromis était très modéré, les souris présentant une baisse de seulement 5% des niveaux de globules rouges, ce qui est deux fois moins que ce qui est qualifié d’anémie.

Les chercheurs ont découvert que leur approche, appelée «cytoblockade» du système phagocytaire mononucléaire, était universellement applicable à toutes les nanoparticules. Il a prolongé les temps de circulation pour de minuscules points quantiques mesurant seulement 8 nanomètres, des particules de taille moyenne à 100 nanomètres et des particules de grande taille, ainsi que les nanoagents les plus avancés approuvés pour une utilisation sur les humains: les liposomes «furtifs» revêtus de polymère , qui se déguisent sous un revêtement en polyéthylène glycol hautement inerte pour se cacher du système immunitaire. Dans le même temps, le cytoblockade ne nuit pas à la capacité du corps à repousser les bactéries (microparticules naturelles) dans la circulation sanguine, à la fois à petites doses et en cas de septicémie.

Il existe un large éventail d’applications de nanoparticules rendues possibles par la nouvelle technologie. Dans une série d’expériences sur des souris, les chercheurs ont réalisé une amélioration spectaculaire de la livraison dite active de nanoagents aux cellules.

Il s’agit de nanoparticules équipées d’une molécule spéciale pour reconnaître les cellules cibles. Un exemple serait d’utiliser l’anticorps contre le récepteur CD4 qui identifie les cellules T. L’administration de médicaments à ces cellules serait utile pour traiter les maladies auto-immunes et autres. L’induction d’un cytoblockade chez la souris a entraîné une augmentation du temps de circulation des nanoparticules de 3-5 minutes habituelles à plus d’une heure. Sans le cytoblockade, la clairance était trop rapide et aucune liaison de la cellule cible ne pouvait être obtenue, mais après le cytoblockade, les agents ont montré une efficacité de ciblage exceptionnellement élevée, qui était au même niveau que celle obtenue in vitro. L’expérience met en évidence l’énorme potentiel de la nouvelle technologie non seulement pour améliorer les performances des agents nanométriques, mais pour permettre à ceux qui étaient auparavant totalement inefficaces in vivo.

L’équipe a ensuite démontré l’applicabilité de leur technologie à la thérapie contre le cancer, avec le cytoblockade permettant une livraison guidée magnétiquement jusqu’à 23 fois plus efficace des nanoparticules à la tumeur (fig.1). Cette technique de délivrance utilise un champ magnétique pour guider, focaliser et retenir les agents magnétiques dans une tumeur afin de réduire la toxicité systémique. Une telle délivrance est disponible pour les nanoparticules mais pas pour les molécules. L’étude rapporte une thérapie efficace du mélanome utilisant des liposomes chargés de magnétite et du médicament de chimiothérapie doxorubicine, qui étaient complètement inefficaces sans l’utilisation d’anticorps contre les globules rouges. Une meilleure délivrance magnétique a été montrée pour cinq types de tumeurs de nature différente, y compris le mélanome et le cancer du sein.

«Nous avons observé une amélioration de l’administration de nano-agents avec chaque type de cancer pour lequel nous avons mené des expériences. Il est particulièrement important que la méthode fonctionne sur des cellules tumorales humaines introduites chez des souris», a commenté le co-auteur de l’étude Ivan Zelepukin, chercheur junior à l’Institut RAS. de chimie bioorganique et MIPT.

Notamment, la nouvelle technologie a permis une amélioration thérapeutique d’un agent liposomal disponible dans le commerce approuvé pour une utilisation sur l’homme. Cela signifie que le cytoblockade n’ouvre pas seulement de nouvelles opportunités thérapeutiques, mais améliore également celles qui existent actuellement.

Les auteurs de l’article mentionnent que l’amélioration des performances des nanoparticules était étroitement corrélée à l’allongement du temps de circulation sanguine. Cette corrélation pourrait être établie à l’aide d’une méthode hautement sensible de quantification des particules magnétiques développée par l’équipe. Il permet de détecter la cinétique d’élimination des particules de la circulation sanguine de manière non invasive – c’est-à-dire sans prélever de sang.

« Cette méthode a fait plus que nous permettre de faire des mesures en temps réel de la teneur en particules dans la circulation sanguine. Elle a permis toute l’étude, car il n’aurait pas été possible de mesurer un si grand nombre de profils cinétiques de nanoparticules en utilisant une autre méthode existante au sein de un délai raisonnable « , a déclaré Petr Nikitin, co-auteur de l’étude et directeur du laboratoire de biophotonique du General Physics Institute of RAS.

La nouvelle technologie développée est particulièrement prometteuse en termes de traduction pour une utilisation clinique, car les anticorps anti-D, qui se lient aux globules rouges RhD-positifs, sont depuis longtemps approuvés pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire et la prévention de la maladie rhésus. Par conséquent, l’évaluation de la nouvelle technologie chez l’homme peut commencer dans un avenir proche en utilisant les médicaments déjà approuvés.

« Il ne fait aucun doute que l’action combinée des nanomédicaments avec les anticorps anti-D existants ou anti-RBC améliorés de la prochaine génération devrait être examinée dans des tests cliniques rigoureux. Cependant, nous sommes très optimistes quant à cette technologie et ses applications à des les maladies qui nécessitent une administration ciblée de médicaments, y compris le cancer « , a ajouté Maxim Nikitin. « Maintenant que cette étude complexe de sept ans a été publiée, nous ferons tout notre possible pour la traduire dans la pratique clinique. Pour cette raison, nous recherchons des collaborateurs et des collègues actifs intéressés à rejoindre l’équipe. »

Étant donné que la technologie cytoblockade est universelle en termes de nanoagents compatibles et ne nécessite pas de modification, elle a le potentiel de devenir nettement plus productive que la PEGylation, qui a été développée dans les années 70 et a depuis donné naissance à une industrie de plusieurs milliards de  » circulation « , avec des dizaines de médicaments cliniquement approuvés.

Les auteurs estiment que la technologie proposée pourrait ouvrir des portes à une utilisation in vivo des nanoagents les plus avancés avec un accent principal sur la fonctionnalité plutôt que sur les caractéristiques furtives. De nouveaux nanomatériaux biomédicaux fabriqués selon les idées les plus progressistes de la science des matériaux peuvent être instantanément introduits dans la recherche en sciences de la vie in vivo, puis rapidement perfectionnés pour une utilisation clinique.

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