Le psoriasis, une affection cutanée chronique qui provoque des démangeaisons, des plaques rouges et squameuses, touche plus de 8 millions d’Américains et 125 millions de personnes dans le monde. Les médicaments à base de petites molécules comme les stéroïdes peuvent pénétrer dans la peau pour traiter la maladie, mais ils peuvent provoquer une irritation et un amincissement de la peau et leur efficacité peut diminuer avec le temps. Des anticorps qui ciblent des molécules spécifiques liées à l’inflammation associées au psoriasis ont été développés, mais parce qu’ils ne peuvent pas être délivrés via la peau, ils sont injectés à l’aide d’aiguilles et de seringues, ce qui limite leur acceptation et peut avoir des effets secondaires systémiques négatifs.

Une équipe de chercheurs du Wyss Institute de Harvard pour l’ingénierie d’inspiration biologique et École d’ingénierie et de sciences appliquées John A. Paulson (SEAS) a contourné ces limitations en utilisant une combinaison de liquide ionique (IL) pour administrer avec succès un petit traitement à base d’ARN interférant (siRNA) directement sur la peau dans un modèle murin de psoriasis, réduisant de manière significative les niveaux de cytokines inflammatoires et les symptômes du psoriasis sans côté systémique effets. La recherche est publiée aujourd’hui dans Progrès scientifiques.

«Par rapport à d’autres technologies qui ont démontré la délivrance d’acides nucléiques à la peau, notre plate-forme IL offre des opportunités uniques en termes d’accordabilité, un excellent profil de sécurité et une mise à l’échelle économique», a déclaré le premier auteur Abhirup Mandal, Ph.D., ancien boursier postdoctoral à l’Institut Wyss et à SEAS, qui est maintenant chercheur principal à CAGE Bio. «Nous pensons qu’une administration topique efficace de macromolécules va révolutionner les options de traitement pour les troubles dermatologiques débilitants comme le psoriasis.»

Exécution de simulations pour prédire le succès réel

Les siARN synthétiques sont des molécules d’ARN double brin non codantes qui sont couramment utilisées dans la recherche biologique pour «faire taire» un gène cible en détruisant les transcrits d’ARN du gène. Cette capacité en fait également des candidats très attractifs pour traiter des maladies et des troubles sans modifier l’ADN dans les cellules d’un patient. Cependant, leur utilisation en médecine a été entravée car les ARN sont de grandes molécules hydrophiles, et ont donc du mal à traverser les membranes hydrophobes des cellules.

L’équipe du Wyss Institute et de SEAS ont relevé ce défi en utilisant une classe de matériaux récemment découverte appelée liquides ioniques (IL), qui sont essentiellement des sels liquides à température ambiante. Sur la base de recherches antérieures portant sur les interactions des IL avec les lipides, les chercheurs avaient l’intuition que les IL pouvaient stabiliser les siARN et améliorer leur pénétration à travers les membranes cellulaires lipidiques, permettant un silençage génique localisé.

L’équipe a d’abord créé une bibliothèque de différentes IL, puis a testé des combinaisons d’entre elles pour voir lesquelles avaient les propriétés physiques et chimiques qu’elles recherchaient. Ils ont opté pour un mélange de deux – CAGE (choline et acide géranique) et CAPA (choline et acide phénylpropanoïque) – qui ont aidé les molécules d’ARNsi associées à conserver leur intégrité structurelle et ont conduit à une pénétration accrue d’ARNsi dans la peau de porc. in vitro. Lorsqu’ils ont appliqué le mélange CAGE + CAPA sous forme de liquide topique épais sur la peau de souris vivantes, ils n’ont observé aucune inflammation ni irritation, indiquant qu’il n’était pas toxique.

Étant donné que les IL sont un matériau relativement nouveau, il est difficile de prévoir leurs interactions avec les cargaisons qu’ils sont censés livrer. Les chercheurs ont collaboré avec le co-auteur Charles Reilly, Ph.D., chercheur principal au sein de la plateforme Bioinspired Therapeutics & Diagnostics du Wyss Institute, pour effectuer des simulations de dynamique moléculaire pour modéliser et comprendre comment la solution CAGE + CAPA interagirait avec le siRNA et les membranes cellulaires au niveau moléculaire. Les observations de ces simulations ont prédit que ce complexe IL-siRNA avait une stabilité supérieure en raison des fortes interactions chimiques de ses ions composants avec les paires de bases d’ARN. Le modèle a également suggéré qu’il conduisait à une pénétration plus élevée des membranes cellulaires parce que les ions de l’IL étaient capables de se regrouper étroitement, formant des agrégats qui augmentaient la capacité du complexe à perturber la membrane et à permettre l’entrée de l’ARNsi.

Faire tomber les barrières

Armée d’un véhicule d’administration efficace, l’équipe l’a ensuite couplé à un ARNsi spécifique conçu pour faire taire un gène appelé NFKBIZ, qui a été impliqué dans la régulation positive d’un certain nombre de molécules inflammatoires impliquées dans le psoriasis. Ils ont appliqué le mélange CAGE + CAPA avec l’ARNsi sur la peau de souris atteintes d’un état psoriasique pendant quatre jours, puis ont comparé ces souris à d’autres qui avaient reçu CAGE + CAPA avec un ARNsi de contrôle, CAGE + CAPA seul, ou non traitement.

Les souris qui ont reçu le traitement siARN NFKBIZ avaient réduit l’épaississement épidermique, la décoloration de la peau et la prolifération de kératine par rapport aux autres groupes expérimentaux, ainsi que moins de rougeurs et de desquamation. Ils ont également montré une réduction significative de l’expression de NFKBIZ et d’autres produits géniques liés au psoriasis dans leurs cellules cutanées, démontrant pour la première fois que les complexes IL-siRNA peuvent induire un effet thérapeutique aux niveaux moléculaires et macroscopiques en faisant taire un gène cible. in vivo après administration topique.

«Les crèmes topiques sont utilisées pour traiter les affections cutanées depuis des centaines d’années, mais la peau est une barrière très efficace contre la plupart des substances, ce qui limite leur efficacité. Être capable de franchir cette barrière pour administrer des produits thérapeutiques à base d’acide nucléique directement aux cellules de la peau est un énorme accomplissement dans la recherche de produits thérapeutiques ciblés et efficaces », a déclaré l’auteur correspondant. Samir Mitragotri, Ph.D., qui est membre du corps professoral de l’Institut Wyss et professeur Hiller de bio-ingénierie et professeur Hansjörg Wyss d’ingénierie d’inspiration biologique à SEAS.

Cette plate-forme d’administration basée sur l’IL peut être facilement mise à l’échelle et ajustée pour s’interfacer avec une variété de molécules thérapeutiques, y compris l’ADN et les anticorps. Il pourrait également permettre la délivrance transdermique de médicaments pour le traitement d’autres affections dermatologiques de la peau, y compris l’eczéma, et améliorer l’efficacité à long terme des thérapies en ciblant les gènes qui interviennent dans de multiples voies pathologiques.

Sur la base des résultats encourageants de cette étude, le laboratoire de Mitragotri initie de nouvelles collaborations avec des chercheurs de diverses institutions en se concentrant sur la compréhension des mécanismes locaux et systémiques associés aux maladies auto-immunes et inflammatoires de la peau.

«Bon nombre des innovations que les biologistes utilisent dans la recherche depuis des années ont un potentiel clinique important, mais la plupart ne l’ont pas atteint en raison de facteurs limitants fondamentaux tels que, dans ce cas, la barrière posée par la peau. Cette solution créative à ce problème d’administration de médicaments est très prometteuse pour permettre une nouvelle classe de traitements efficaces qui se font attendre depuis longtemps », a déclaré le directeur fondateur du Wyss Institute et co-auteur de l’article Donald Ingber, MD, Ph.D., qui est également le Juda Professeur Folkman de biologie vasculaireà la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, et professeur de bio-ingénierie à SEAS.

Parmi les autres auteurs de l’article figurent Ninad Kumbhojkar et Anvay Ukidve du Wyss Institute et de SEAS, et Vimisha Dharamdasani, anciennement du Wyss Institute et de SEAS et actuellement à l’Université de Cambridge.

Cette recherche a été soutenue par la Leo Foundation et le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’Université Harvard.

Référence: Mandal, et al. (2020). Traitement du psoriasis avec l’ARNsi NFKBIZ en utilisant des formulations liquides ioniques topiques. Progrès scientifiques. DOI: 10.1126 / sciadv.abb6049

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