Diverses protéines exprimées dans les cellules du système immunitaire se sont avérées jouer un rôle important dans divers troubles, notamment le cancer, les allergies et les maladies auto-immunes. Dans une nouvelle étude, les scientifiques découvrent comment une protéine de point de contrôle immunitaire appelée PD-L2, qui est exprimée à la surface d’un type de cellules immunitaires, est régulée au niveau moléculaire. Les résultats de cette étude ont le potentiel d’inaugurer de nouveaux développements dans le domaine de la thérapie immunitaire.

Dans les troubles immunitaires, la thérapie consiste souvent à identifier les molécules responsables de la dérégulation immunitaire et à les cibler à l’aide de médicaments. Ce type de thérapie immunitaire est également utilisé pour le traitement du cancer, en raison du rôle important que jouent les cellules immunitaires dans la progression du cancer. Un tel type de cible thérapeutique potentielle est une protéine de «point de contrôle immunitaire» appelée PD-L2, qui est spécifiquement exprimée dans les cellules immunitaires appelées cellules dendritiques (CD) et macrophages. PD-L2 joue diverses fonctions importantes dans la régulation de différents types de cellules immunitaires, y compris la suppression des cellules T. Sans surprise, cette molécule a été largement explorée comme protéine cible en immunologie et en immunologie du cancer. Mais, malgré des années de recherche, la manière exacte dont cette protéine est régulée est restée incertaine jusqu’à présent.

Récemment, un groupe de chercheurs de l’Université des sciences de Tokyo, dirigé par le professeur Chiharu Nishiyama, a fait un bond important dans cette direction. Dans une nouvelle étude publiée dans The Journal of Immunology, les scientifiques ont approfondi les bases génétiques et moléculaires de la régulation PD-L2. Le professeur Nishiyama déclare: « Dans notre étude, nous avons étudié le mécanisme d’expression génique de PD-L2, une molécule de surface cellulaire qui est spécifiquement exprimée dans les CD et les macrophages. »

Les scientifiques ont commencé par se concentrer sur les CD, qui entraînent d’autres cellules immunitaires telles que les cellules T à initier une réponse de défense contre les molécules étrangères et les cellules cancéreuses. Dans les CD, PD-L2 agit comme un «point de contrôle» qui garantit que les cellules immunitaires ne détruisent pas de manière incorrecte les cellules saines. Parce que le gène « Pdcd1lg2 » est responsable du codage de la protéine PD-L2, les scientifiques ont voulu comprendre comment ce gène est régulé. Un gène exprime sa protéine codée par une série d’événements cellulaires coordonnés qui comprennent des changements structurels dans l’ADN provoqués par des protéines appelées «facteurs de transcription», qui se lient à des positions «régulatrices» spécifiques sur l’ADN. Comme les scientifiques voulaient connaître les événements exacts de la régulation de PD-L2, ils ont conçu leurs expériences en se concentrant sur les facteurs qui régulent Pdcd1lg2. Des études antérieures avaient indiqué qu’un facteur de transcription appelé PU.1 était impliqué dans le développement d’autres cellules immunitaires similaires. Les scientifiques se sont demandé: PU.1 était-il également impliqué dans l’expression de PD-L2? Le professeur Nishiyama explique: «Des études antérieures avaient montré que l’expression artificielle de PU.1 sur des cellules immunitaires non dendritiques transformait ces cellules en CD. Cela nous a fait penser si PU.1 avait un rôle dans l’expression de PD-L2, l’un des les protéines de surface proéminentes des CD. « 

Pour commencer, les scientifiques ont étudié l’effet de « renverser » PU.1 et quelques autres protéines dans des modèles cellulaires. Ils ont constaté qu’en l’absence de PU.1 et de sa molécule associée IRF4, l’expression de PD-L2 était gravement compromise. Une fois qu’il était clair que PU.1 et IRF4 étaient impliqués dans la régulation de l’expression de PD-L2, les scientifiques ont réalisé des expériences ultérieures en utilisant des techniques telles que «l’immunoprécipitation de la chromatine» pour savoir exactement comment cela se passait. Ils ont découvert que PU.1 et IRF4 se lient ensemble à une région de l’ADN appelée «séquence EICE» et stimulent l’expression du gène Pdcd1lg2. Il est également devenu clair que PU.1 joue indirectement un rôle dans la modification de la molécule d’ADN en une forme « détendue » en induisant des changements chimiques dans les protéines « histones », qui sont liées à l’ADN sous sa forme « condensée ». Ces changements chimiques sont également appelés « modifications épigénétiques » et forment un mécanisme de régulation important pour l’expression des gènes / protéines dans ces cellules.

En somme, cette étude met en lumière les événements moléculaires qui se produisent dans la régulation de la protéine PD-L2. Cela ouvre la voie au développement ultérieur de médicaments capables de réguler cette protéine dans les troubles immunitaires. Le professeur Nishiyama conclut: « Nous pensons que nos découvertes ont un potentiel remarquable pour améliorer l’approche thérapeutique contre les maladies liées au système immunitaire. »

Référence
Keito Inaba, Takuya Yashiro, Ikumi Hiroki, Ryosuke Watanabe, Kazumi Kasakura et Chiharu Nishiyama. Double rôle de PU.1 dans l’expression de PD-L2: Transactivation directe avec IRF4 et régulation épigénétique indirecte. J Immunol 1 juillet 2020, ji1901008; EST CE QUE JE: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1901008

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