La division cellulaire est un processus fondamental dont les organismes ont besoin pour se reproduire, se développer et effectuer des réparations. Mais lorsqu’une erreur perturbe ce processus biologique complexe, des anomalies cellulaires peuvent conduire à des maladies, telles que le cancer, où les cellules peuvent se développer et se diviser de manière incontrôlable.

En utilisant une combinaison d’expériences et de modélisation mathématique, une équipe de chercheurs de la Virginia Tech Département des sciences biologiques dans le Collège des sciences et le Institut des sciences de la vie Fralin commencent à démêler les mécanismes qui sous-tendent la tétraploïdie – une anomalie chromosomique souvent retrouvée dans les tumeurs malignes.

Leurs conclusions ont été publiées le 29 avril dans eLife, une revue en libre accès consacrée à la recherche en sciences de la vie.

«Notre étude a utilisé l’analyse des cellules fixes, l’imagerie des cellules vivantes et la modélisation mathématique pour nous aider à mieux comprendre le rôle de la tétraploïdie dans la formation et la progression des tumeurs. Ces travaux jettent les bases d’études futures pour vraiment comprendre le lien entre tétraploïdie et cancer. Si nous savons ce qui se passe dans les tumeurs, alors nous pouvons avoir une meilleure idée de la façon de développer de meilleurs traitements pour elles », a déclaré Nicolaas Baudoin, l’auteur principal de l’étude et un récent doctorat. diplômé du Département des sciences biologiques et du programme BIOTRANS, un programme d’études supérieures interdisciplinaire de biologistes et d’ingénieurs.

Chaque cellule «mère» humaine contient deux copies de chaque chromosome. Avant le début de la division cellulaire, chaque chromosome est dupliqué afin que l’information génétique puisse être également répartie entre deux cellules «filles». Mais si la cellule mère ne parvient pas à terminer la division cellulaire, les quatre chromosomes sont alloués dans une cellule fille, rendant ainsi la cellule tétraploïde.

Lorsque les cellules tétraploïdes acquièrent le double du nombre de chromosomes, elles acquièrent également le double du nombre de centrosomes. Parmi leurs rôles organisationnels et structurels, les centrosomes sont essentiels à la formation de microtubules et de fibres de fuseau, qui travaillent pour séparer les chromosomes pendant la division cellulaire. Avec la surabondance de centrosomes, les chromosomes sont tirés dans de nombreuses directions différentes et la division cellulaire peut avoir des résultats anormaux.

Des études antérieures avaient suggéré que ces centrosomes supplémentaires pouvaient provoquer la formation de tumeurs, induite par la tétraploïdie. Mais ensuite, l’équipe de Virginia Tech est tombée sur deux études sur des modèles de progression du cancer, qui ont montré que les cellules gagnaient initialement des centrosomes supplémentaires, mais qu’elles ont fini par les perdre avec le temps.

«Le principal objectif de notre étude était de vérifier que les cellules tétraploïdes perdent les centrosomes supplémentaires, d’examiner la dynamique de ce processus et de découvrir le mécanisme qui cause cette perte de centrosomes des cellules tétraploïdes», a déclaré Daniela Cimini, professeur au Département de biologie. Sciences et le co-directeur de BIOTRANS.

Utilisation de l’imagerie cellulaire vivante et de l’analyse cellulaire fixe dans un in vitro modèle, l’équipe a confirmé que les cellules tétraploïdes perdaient les centrosomes supplémentaires qu’elles avaient gagnées au cours de la tétraploïdisation.

Dans des expériences guidées par la modélisation mathématique, ils ont conclu que la perte de centrosomes se produit lors de la division des cellules tétraploïdes regroupent leurs centrosomes supplémentaires de manière asymétrique. En conséquence, l’une des cellules filles héritera d’un centrosome – au lieu de deux – ce qui permettra à la cellule de subir moins d’échecs de division cellulaire et de produire plus de cellules à long terme.

Cette découverte peut expliquer comment certains cancers peuvent d’abord gagner des centrosomes supplémentaires pendant la tétraploïdisation, puis les perdre à des stades ultérieurs. Cela indique que la relation causale entre la tétraploïdie et le cancer doit être approfondie.

Le modèle mathématique a également révélé que les seules cellules capables de maintenir une survie à long terme avec des centrosomes supplémentaires étaient des cellules capables de regrouper ces centrosomes avec succès et de manière cohérente en deux groupes pendant la division cellulaire. Ces prédictions ont été testées expérimentalement et ont révélé un mécanisme qui explique pourquoi certaines cellules cancéreuses survivent malgré leur nombre supplémentaire de centrosomes. Et si les cellules ne parviennent pas à regrouper efficacement leurs centrosomes supplémentaires, la prochaine génération de cellules filles meurt.

Baudoin et Cimini conviennent que ce niveau de compréhension mécaniste n’a été possible que grâce à leur collaboration avec Jing Chen, biologiste mathématicien et professeur adjoint de sciences biologiques au Virginia Tech College of Science.

«Fondé sur des mesures expérimentales, le modèle mathématique dresse une image continue et détaillée de la façon dont les nombres de centrosomes des cellules changent. Cela nous permet de voir des informations qui ne peuvent pas être mesurées par des expériences.  » a déclaré Chen, membre du corps professoral affilié du Fralin Life Sciences Institute et de BIOTRANS.

Ensuite, l’équipe aimerait profiter de leur modèle pour mieux comprendre la dynamique cellulaire au sein de cultures tridimensionnelles et de vraies tumeurs.

Dans leurs in vitro système, l’équipe pouvait avoir une idée de ce qui se passait dans les cellules en les suivant et en les imaginant, mais cela ne peut pas être fait dans des systèmes plus complexes comme de vraies tumeurs. Avec leur modèle le plus récent et les données précédentes, l’équipe sera en mesure de faire des prédictions convaincantes.

Selon Chen, le succès des études actuelles et futures sur le cancer pourrait être attribué à une collaboration unique, mais très importante, entre chercheurs dans les domaines de la biologie et des mathématiques.

«Cette collaboration entre expérimentaliste et modélisateur est très importante – et c’est une excellente approche pour modéliser des études biologiques. Le processus nécessite beaucoup de communication étroite entre nous. Lorsque cela est fait correctement, cela peut être très puissant », a déclaré Chen.

Référence: Baudoin, et al. (2020). Le regroupement asymétrique des centrosomes définit l’évolution précoce des cellules tétraploïdes. eLife. DOI: 10.7554 / eLife.54565

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