Une étude UB publiée dans la revue Neurothérapeutique a validé une nouvelle cible pharmacologique pour la maladie d’Alzheimer. Les résultats montrent que l’inhibition de l’enzyme époxyde hydrolase soluble (sEH) dans les modèles murins de la maladie diminue le processus neuroinflammatoire, améliorant ainsi la réponse endogène du corps et réduisant la détérioration et la mort des neurones qu’ils provoquent ce type de démence. Ces résultats confirment le rôle de cette enzyme dans l’évolution de la maladie d’Alzheimer et pointent vers son inhibition comme stratégie thérapeutique potentielle pour cette pathologie et aussi pour d’autres atteintes de neuroinflammation. Les nouveaux travaux sont dirigés par des professeurs de la Faculté de Pharmacie et des Sciences Alimentaires Mercè Pallàs (Institut des Neurosciences), Santiago Vázquez (Institut de Biomédecine de l’UB, IBUB), Carles Galdeano (IBUB) et Christian Griñán-Ferré Institut des Neurosciences) . Des experts de l’Institut de recherche biomédicale de Barcelone (IIBB) —Centre du CSIC et de l’IDIBAPS—, de l’Université autonome de Barcelone, de l’Université de Saint-Jacques-de-Compostelle et de l’Université de Californie-Davis ont également participé. .
Stratégie centrée sur les processus inflammatoires
Les médicaments actuellement utilisés pour traiter la maladie d’Alzheimer ont une efficacité très limitée et seulement aux stades bénins de la maladie. Les stratégies thérapeutiques de ces dernières années visaient spécifiquement à contrer les voies moléculaires telles que l’accumulation de bêta amyloïde et la formation de plaques dans le cerveau caractéristiques de cette pathologie. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une nouvelle approche liée aux processus inflammatoires qui aident à déclencher cette maladie et à moduler sa pathogenèse. «Il est d’une importance vitale d’étendre la recherche en thérapie de la maladie d’Alzheimer vers de nouvelles cibles pharmacologiques, de préférence liées aux voies physiopathologiques de la maladie. Dans ce cas, notre intérêt s’est orienté vers la sEH,
L’enzyme sEH est présente dans tout le corps et est relativement abondante dans le cerveau murin et humain. Il fait perdre aux acides époxyacétroaténoïques (EST), des molécules qui réduisent la réponse inflammatoire dans des conditions pathologiques telles que l’hypertension ou le diabète, leur activité anti-inflammatoire, voire une inflammation. Sur la base de ce contexte, les chercheurs ont analysé les effets de l’inhibition de la sEH sur deux modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, l’un considéré comme une maladie d’Alzheimer familiale et l’autre lié à la progression de la maladie avec l’âge avancé. . Dans la première partie du travail, il a été montré que l’expression de cette enzyme est augmentée dans les deux modèles animaux – par rapport au groupe témoin – et également dans des échantillons de cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Médicaments ayant des effets neuroprotecteurs
Une fois qu’il a été déterminé que l’enzyme sEH pouvait être une nouvelle cible thérapeutique, les chercheurs ont procédé à sa validation en utilisant trois inhibiteurs de sEH structurellement différents, dont l’un a été conçu et synthétisé par le groupe Santiago Vázquez. Les résultats ont montré que tous les composés utilisés, quelle que soit leur structure chimique, étaient capables de prévenir les troubles cognitifs dans les deux modèles animaux. «Le traitement oral avec les différents médicaments a empêché les troubles cognitifs et réduit tous les marqueurs de la maladie, tels que l’accumulation de plaques amyloïdes, la phosphorylation de la tau, etc. stress », souligne Mercè Pallàs.
De plus, la nouvelle stratégie thérapeutique peut avoir des implications pour le traitement d’autres pathologies. « Le fait que l’inhibition de sEH entraîne une augmentation des défenses anti-inflammatoires endogènes dans tout le corps signifie que les inhibiteurs de cette enzyme pourraient être une thérapie appropriée, efficace et sûre dans les pathologies qui provoquent une inflammation », conclut Santiago Vázquez. Le chercheur avance que de nouveaux inhibiteurs de sEH brevetés par l’Université de Barcelone sont déjà en cours d’évaluation non seulement dans des modèles de la maladie d’Alzheimer, mais aussi dans des modèles de maladies à composante inflammatoire importante, comme le Niemann-Pick de type C, dans la douleur neuropathique ou dans la pancréatite aiguë.
Référence: Christian Griñán-Ferré, et al. (2020). Inhibition pharmacologique de l’époxyde hydrolase soluble en tant que nouvelle thérapie pour la maladie d’Alzheimer. Neurothérapeutique DOI: https://doi.org/10.1007/s13311-020-00854-1
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