Une erreur génomique qui provoque le syndrome de Rett, un trouble neurologique grave à vie, peut être corrigée dans le cerveau des souris en réécrivant les instructions génétiques portées par l’ARN.
Le nouveau recherche, publié dans la revue Rapports de cellule, montre que l’édition d’ARN peut réparer la cause sous-jacente du syndrome de Rett dans un modèle de souris. La technologie a recodé suffisamment d’ARN pour restaurer la moitié de la protéine normale dans trois types de neurones différents chez la souris Rett.
Les résultats représentent une première étape prometteuse dans l’utilisation de l’édition d’ARN pour traiter le syndrome de Rett, un trouble qui affecte environ 350 000 personnes dans le monde. Les auteurs du laboratoire de neurosciences de Gail Mandel au Vollum Institute de l’Oregon Health and Science University (OHSU) à Portland, préviennent cependant que beaucoup de travail reste à faire pour faire avancer le potentiel thérapeutique à la clinique.
« C’était une preuve de principe » que la technique fonctionne dans le cerveau, explique l’auteur principal John Sinnamon.
Les personnes diagnostiquées avec le syndrome de Rett ont des mutations dans un gène appelé MECP2. Le gène fait une protéine qui est abondante dans les cellules du cerveau et contrôle l’activité de nombreux autres gènes.
Les symptômes de la maladie apparaissent généralement entre 12 et 18 mois et peuvent inclure une perte de la parole et une utilisation ciblée des mains, des problèmes respiratoires, des déficits moteurs, des convulsions et des problèmes gastro-intestinaux et orthopédiques. Aucun remède n’existe, mais des études chez la souris suggèrent que le rétablissement d’une fonction saine de la protéine MeCP2 peut considérablement inverser la situation.
Des centaines de mutations différentes dans le MECP2 gène ont été trouvés chez des personnes atteintes du syndrome de Rett. Les instructions pour la protéine qu’elle produit sont codées dans une combinaison unique de quatre « lettres » génomiques – A, C, G et T. La cellule transcrit le code ADN en ARN puis en protéine.
L’idée derrière la stratégie utilisée dans cette nouvelle étude est de produire une protéine MeCP2 saine en réparant ou en « éditant » l’erreur génétique dans l’ARN.
L’équipe a utilisé un modèle de souris d’un être humain MECP2 mutation dans laquelle une seule lettre est fausse, un A où un G devrait être. Ils ont adapté une technique d’édition d’ARN en concevant un guide pour reconnaître la section mutée et remplacer le A par le G. normal.
En 2017, Sinnamon, Mandel et leurs collègues ont signalé leur premier succès avec l’approche ARN, réparant efficacement l’ARN mutant de souris Rett dans le développement de neurones dans une boîte de laboratoire. Dans la nouvelle étude, l’équipe a développé ces résultats. Ils ont posé trois questions: est-il possible d’éditer l’ARN MeCP2 dans plusieurs types de neurones différents chez des souris adultes in vivo? Si oui, quels types de neurones peuvent être modifiés? L’édition rétablit-elle la fonction de la protéine MeCP2?
Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont emballé un guide d’ARN Mecp2 de souris et une enzyme d’édition humaine (l ‘ »editase ») dans un vecteur viral et l’ont introduit directement dans l’hippocampe, une structure cérébrale bien étudiée associée à l’apprentissage et à la mémoire.
L’editase injectée a réparé environ la moitié de l’ARN produit par le gène mutant MeCP2 dans chacun des trois types de neurones situés dans différentes régions de l’hippocampe et, ce qui est important, la fonction de la protéine MeCP2 a été également réparée dans les neurones.
« Il est encourageant de constater que cette approche d’édition d’ARN semble être efficace dans différents types de neurones dans le cerveau », explique Mandel, l’auteur principal dont le laboratoire a été le pionnier du concept d’édition d’ARN dans le syndrome de Rett. Un taux de réparation similaire devrait être réalisable dans tout le cerveau, selon les chercheurs, si un vecteur peut être diffusé de manière diffuse dans tout le cerveau.
« Dans la prochaine série d’expériences », dit Mandel, « nous administrerons le virus par le sang, afin que le cerveau entier soit soumis à des modifications. Cela nous permettra de surveiller s’il y a une amélioration des symptômes de Rett chez les souris. »
Comme stratégie pour restaurer la fonction normale de MECP2, l’approche d’édition d’ARN à base unique consistant à permuter A et G pourrait traiter environ 40% de toutes les mutations connues qui causent le syndrome de Rett, dit Sinnamon.
Les chercheurs ont rapporté que l’ARN de gènes autres que Mecp2 a également été modifié par inadvertance, connu sous le nom d’effets hors cible. On ne sait pas quel effet, le cas échéant, les modifications hors cible ont eu sur les souris. Le traitement expérimental n’a semblé causer aucun préjudice aux souris au cours de la période d’étude.
Au fur et à mesure que l’approche de l’édition de l’ARN progresse à travers des étapes expérimentales, il faudra répondre à des questions supplémentaires. « Nous devons savoir combien MECP2 L’ARN que nous devons réparer dans une cellule individuelle et dans combien de cellules du système nerveux « , explique Mandel.
Son groupe de recherche et d’autres dans le domaine du montage veulent également en savoir plus sur la façon d’augmenter l’efficacité du montage tout en diminuant les effets hors cible. « Il existe de nombreux enquêteurs brillants et déterminés qui travaillent sur ces problèmes », dit-elle. «J’espère que ce document stimulera encore plus ces esprits créatifs. Nous essayons de profiter de ce qui se passe sur le terrain en temps réel et d’appliquer les optimisations émergentes à Rett et à d’autres maladies neurologiques.
« L’étude est le premier exemple d’édition d’ARN dans un modèle murin d’une maladie neurologique, et donc un pas en avant considérable dans le potentiel de l’édition d’ARN en tant que thérapeutique pour le syndrome de Rett », explique Monica Coenraads, directrice exécutive de Rett Syndrome Research Trust , qui a contribué au financement de l’étude. « Les stratégies qui modifient la mutation sont une manière élégante de résoudre le problème. Ce progrès passionnant ne serait pas possible sans tous les partisans de RSRT et les familles affectées qui sont si dévouées à collecter des fonds pour nous. »
RSRT finance six approches génétiques pour restaurer une protéine MeCP2 fonctionnelle chez les patients atteints de mutations pathogènes. Au-delà de l’édition d’ARN, d’autres approches sont le remplacement de gène, qui est le plus proche de la clinique, l’édition de gène, le trans-épissage d’ARN, le remplacement de protéine et la réactivation du MeCP2 silencieux sur le X inactif.
L’étude a été financée par le Rett Syndrome Research Trust et les National Institutes of Health. Mandel est un co-fondateur scientifique de Vico Therapeutics, une société de biotechnologie travaillant sur des approches non virales pour modifier l’ARN dans le syndrome de Rett et d’autres conditions neurologiques.
Référence
Sinnamon et al. (2020). In Vivo Réparation d’une protéine sous-jacente à un trouble neurologique par édition d’ARN programmable. Rapports de cellule. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107878
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