Un patient et sa famille entrent dans le cabinet d’un médecin. Ils espèrent que les derniers tests révéleront ce qui cause la maladie du patient et mettra fin à l’odyssée diagnostique qu’ils traversent depuis des années. Un diagnostic précis signifie également qu’il existe peut-être un traitement qui peut au moins soulager l’état du patient.

Au Baylor College of Medicine, la Dre Sarah Elsea et ses collègues ont travaillé à améliorer leur capacité à identifier la cause génétique des affections non diagnostiquées. Leur étude paraît dans la revue Génétique en médecine.

« Environ neuf patients sur 10 qui nous sont référés souffrent de troubles neurologiques, tels que le retard de développement et la déficience intellectuelle, pour lesquels ils n’ont pas de diagnostic », a déclaré Elsea, professeur de génétique moléculaire et humaine à Baylor et auteur correspondant de l’oeuvre.

Pour identifier la cause génétique des conditions non diagnostiquées, les chercheurs recherchent des gènes potentiellement défectueux dans le génome du patient. Ils utilisent le séquençage de l’exome entier, qui analyse tous les gènes qui codent pour les protéines. Un gène peut avoir de nombreuses variantes qui codent des versions légèrement différentes de la même protéine qui portent toujours leur fonction normalement. Mais certaines variantes peuvent coder pour des protéines défectueuses qui peuvent provoquer des maladies. La partie difficile consiste à déterminer si la variante d’un gène particulier qui se trouve chez un patient est à l’origine de la maladie.

«Dans certains cas, il manque la totalité ou une grande partie du gène à la variante, ce qui entraîne une protéine non fonctionnelle. Cela suggère que la variante est impliquée dans la maladie. Cependant, la plupart des variantes génétiques impliquent des changements dans un seul bloc de construction Cette séquence génique « mal orthographiée » peut ou non entraîner une protéine défectueuse ou moins fonctionnelle, et nous avons besoin d’autres mécanismes, tels que la métabolomique non ciblée, pour déterminer si ce changement génétique provoque la maladie « , a déclaré Elsea, qui a également est le directeur principal de la génétique biochimique chez Baylor Genetics.

Entrez dans la métabolomique non ciblée

Elsea et ses collègues ont utilisé la métabolomique non ciblée pour fournir un niveau supplémentaire d’informations pour les aider à déterminer si la variante génétique qu’ils ont trouvée chez le patient était réellement à l’origine de la maladie.

« La métabolomique non ciblée nous permet d’examiner la fonction de la protéine codée par la variante du gène chez le patient pour explorer les anomalies métaboliques qui peuvent être associées à la variante », a déclaré Elsea.

Dans la présente étude, les chercheurs ont intégré le séquençage de l’exome entier et la métabolomique ciblée pour analyser les données d’un groupe de 170 patients. Ils étaient ravis de constater que les données métabolomiques informaient 44% des cas.

« L’analyse nous a permis de reclasser neuf variantes comme probablement bénignes, 15 variantes comme susceptibles de provoquer la maladie et trois comme variantes provoquant la maladie. Les données de la métabolomique ont confirmé un diagnostic clinique dans 21 cas », a déclaré Elsea. «Notre analyse est extrêmement utile non seulement pour confirmer qu’une variante est à l’origine de la maladie, mais également pour exclure les variantes comme cause de la maladie. Un diagnostic plus précis peut aider à identifier un meilleur traitement de la maladie et fournit également des informations importantes pour la famille concernant le risque de récidive. « 

Cette analyse facilite également le diagnostic des patients qui peuvent avoir une forme bénigne de la maladie, car l’analyse est large et très sensible et montre les effets de la variante sur des voies métaboliques entières.

«Nous avons pu identifier quelques cas de maladies plus bénignes. Avant notre analyse intégrée, nous n’aurions pas diagnostiqué ces cas avec la maladie, mais nous le pouvons maintenant parce que la métabolomique a révélé des anomalies métaboliques que nous pourrions relier à la variante du gène chez le patient « , A déclaré Elsea. « Cette approche a considérablement amélioré le diagnostic et a également amélioré notre compréhension de ces conditions et de la gamme de manifestations cliniques que nous pourrions voir chez les patients. »

Les chercheurs espèrent que leur analyse multi-omique intégrée aidera d’autres patients en fournissant un diagnostic, en clarifiant les diagnostics suspects précédents ou en surveillant leur traitement.

Référence: Alaimo, JT, Glinton, KE, Liu, N., Xiao, J., Yang, Y., Sutton, VR et Elsea, SH (2020). Une analyse intégrée du profil métabolomique et des données d’exome complète l’interprétation, la classification et le diagnostic des variantes de séquence. Génétique en médecine. doi: 10.1038 / s41436-020-0827-0

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