Certaines des avancées les plus prometteuses dans le traitement du cancer se sont concentrées sur les immunothérapies qui stimulent le système immunitaire d’un patient pour attaquer le cancer. Mais les immunothérapies ne fonctionnent pas chez tous les patients, et les chercheurs ont cherché des moyens d’augmenter leur efficacité.

Aujourd’hui, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis ont combiné deux stratégies d’immunothérapie en une seule thérapie et ont découvert, dans des études sur des cellules humaines et chez des souris, que les deux ensemble sont plus efficaces que l’un ou l’autre seul dans le traitement de certains cancers du sang, comme la leucémie. Les preuves suggèrent également que la nouvelle approche pourrait être plus sûre que l’une des plus récentes immunothérapies cellulaires approuvées par la FDA, appelée thérapie cellulaire CAR-T, dans laquelle les cellules T du système immunitaire sont conçues pour cibler les cellules tumorales. Les immunothérapies cellulaires sont le plus couramment utilisées contre les cancers du sang, mais peuvent également être exploitées contre certaines tumeurs solides, telles que les tumeurs de la prostate et du poumon et le mélanome.

L’étude apparaît en ligne dans la revue Du sang.

Dans la nouvelle recherche, les scientifiques ont exploité la technologie utilisée pour concevoir les cellules CAR-T et, au lieu de modifier des cellules immunitaires spécialisées appelées cellules T, ils ont utilisé une technologie similaire pour modifier différentes cellules immunitaires appelées cellules tueuses naturelles (NK). L’immunothérapie qui en résulte combine les avantages des deux stratégies et peut réduire les effets secondaires qui sont parfois observés dans la thérapie cellulaire CAR-T. Chez certains patients, par exemple, la thérapie cellulaire CAR-T provoque une tempête de cytokines, une réaction excessive du système immunitaire qui met la vie en danger.

«Les immunothérapies sont très prometteuses pour le traitement du cancer, mais nous devons les rendre plus efficaces et plus sûres pour un plus grand nombre de patients», a déclaré le co-auteur principal Todd A. Fehniger, MD, PhD, professeur de médecine. «Cette approche combinée s’appuie sur la stratégie de traitement que nous avons développée pour les patients atteints de leucémie à l’aide de cellules tueuses naturelles. Nous pouvons suralimenter les cellules tueuses naturelles pour améliorer leur capacité à attaquer les cellules cancéreuses. Et en même temps, nous pouvons utiliser les approches de génie génétique de la thérapie cellulaire CAR pour diriger les cellules tueuses naturelles vers une cible tumorale qui serait normalement négligée par les cellules NK. Cela change fondamentalement les types de cancer que les cellules NK pourraient être utilisées pour traiter, à la fois des cancers du sang supplémentaires et des tumeurs potentiellement solides.

Dans des travaux antérieurs, Fehniger et ses collègues ont montré qu’ils pouvaient collecter les propres cellules NK d’un patient, exposer les cellules à une recette spécifique de signaux chimiques qui amorcent les cellules à attaquer les tumeurs, puis renvoyer les cellules amorcées aux patients pour traitement. Cette exposition chimique est une sorte de formation de base des cellules, selon les enquêteurs, préparant les cellules NK à combattre le cancer. Lorsque les cellules sont ensuite renvoyées dans le corps, elles se souviennent de leur entraînement, pour ainsi dire, et sont plus efficaces pour cibler les cellules tumorales. Parce que leur formation a donné aux cellules NK une mémoire sur ce qu’elles doivent faire lorsqu’elles rencontrent des cellules tumorales, les chercheurs les ont surnommées cellules NK de type mémoire.

Dans de petits essais cliniques menés à Centre du cancer Siteman à l’hôpital Barnes-Jewish et à la faculté de médecine de l’Université de Washington, ces cellules étaient efficaces pour mettre certains patients atteints de leucémie en rémission durable, mais elles ne fonctionnaient pas pour tout le monde. Certaines cellules tumorales ont encore échappé aux cellules NK de type mémoire, malgré la formation de base des cellules. Pour aider les cellules à trouver les cellules tumorales, afin que leur formation de base puisse déclencher et tuer la bonne cible, les chercheurs ont modifié les cellules NK de type mémoire avec la même molécule CAR (récepteur d’antigène chimérique) qui est généralement utilisée pour cibler les cellules T pour cellules tumorales. La molécule CAR est flexible et peut être modifiée pour diriger les cellules vers différents types de tumeurs, en fonction des protéines présentes à la surface des cellules cancéreuses.

Les cellules hybrides résultantes étaient plus efficaces dans le traitement des souris atteintes de leucémie que les cellules NK de type mémoire seules, conduisant à une survie plus longue pour les souris traitées avec des cellules NK de type mémoire CAR. Les chercheurs ont également constaté que la thérapie était efficace malgré le fait que les souris recevaient des doses relativement faibles de cellules.

«L’un des aspects de cette étude que je trouve le plus passionnant est la façon dont ces cellules hybrides NK se dilatent chez les souris pour répondre à leurs tumeurs», a déclaré le co-auteur principal Melissa Berrien-Elliott, PhD, instructeur en médecine. «Nous pouvons fournir une dose infime et voir une quantité incroyable de contrôle des tumeurs. Pour moi, cela met en évidence la puissance de ces cellules, ainsi que leur potentiel à se développer une fois dans le corps, ce qui est essentiel pour traduire ces découvertes en clinique.

Fehniger a également souligné qu’un avantage des cellules NK en général – et pour des raisons biologiques que les scientifiques s’efforcent toujours de comprendre – les cellules NK ne déclenchent pas une réponse immunitaire dangereuse ou les effets secondaires à long terme que la thérapie par cellules T peut provoquer. en attaquant les tissus sains du patient, une condition appelée maladie du greffon contre l’hôte.

«Dans tous les essais cliniques explorant tout type de cellules NK, nous ne voyons pas les effets secondaires gênants du syndrome de libération des cytokines ou de la neurotoxicité que nous constatons avec les cellules CAR-T qui peuvent profondément affecter les patients», a déclaré Fehniger. «Ces effets secondaires peuvent mettre la vie en danger et nécessitent des soins intensifs. Nous travaillons toujours à comprendre en quoi les cellules NK sont différentes. Mais si vous pouvez obtenir les avantages des cellules CAR-T avec peu ou pas d’effets secondaires, c’est une ligne de recherche raisonnable à poursuivre. Un autre avantage de cette thérapie plus sûre est la possibilité de donner ces cellules aux patients à un stade précoce de leur maladie, plutôt que de les utiliser en dernier recours.

D’autres groupes ont développé des cellules CAR-NK, mais une différence majeure est que les cellules NK des autres groupes proviennent de dons de sang de cordon ou de cellules souches induites, plutôt que de donneurs adultes ou des patients eux-mêmes.

«Les autres groupes ont artificiellement différencié les cellules souches en quelque chose qui ressemble à une cellule NK», a déclaré Fehniger. «Avec cette stratégie, il n’y a aucune garantie que ces cellules auront toutes les propriétés des cellules NK matures typiques. En revanche, nous commençons avec des cellules NK adultes, nous sommes donc plus confiants qu’elles auront toutes les propriétés et le comportement inhérents aux cellules NK adultes, dont nous avons déjà montré leur efficacité chez certains types de patients cancéreux, en particulier ceux avec leucémie. L’induction de propriétés de mémoire renforce leur persistance et leur efficacité contre de nombreux types de cancer. »

«Au cours des prochaines années, nous aimerions être en mesure d’étendre ce processus pour produire suffisamment de cellules pour un premier essai clinique chez l’homme, et étudier leur efficacité dans différents types de cancers du sang humain», a-t-il déclaré.

Référence: Gang, et al. (2020). Les cellules NK de type mémoire modifiées par CAR présentent des réponses puissantes aux lymphomes résistants aux NK. Du sang. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1182/blood.2020006619

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