La sténose valvulaire aortique est le type le plus courant de maladie valvulaire cardiaque chez les personnes âgées et touche plus d’une personne sur huit âgée de plus de 75 ans. Sans traitement, elle a une mortalité plus élevée que la plupart des cancers. La condition est généralement causée par la dégénérescence et l’épaississement de la valve aortique, ce qui rétrécit l’ouverture de la valve et réduit le flux sanguin. Les cellules sanguines qui doivent passer à travers la valve étroite sont soumises à une force de friction intense, connue sous le nom de contrainte de cisaillement. Une équipe de chercheurs et de cliniciens australiens a entrepris d’étudier l’effet de cette contrainte de cisaillement sur les globules blancs, acteurs clés de la première ligne de défense de notre système immunitaire. Ils ont constaté que le stress constant de la compression à travers la valve aortique étroite active ces cellules, conduisant à une inflammation nocive qui accélère la progression de la sténose aortique. L’équipe a identifié une cible potentielle de médicament en identifiant le récepteur qui contrôle cette hyperactivité des globules blancs.

le étude, dirigé par l’Université RMIT et le Baker Heart and Diabetes Institute, est publié dans la revue cardiovasculaire Circulation.

Le co-investigateur en chef, le Dr Sara Baratchi, a déclaré que la recherche combinait des travaux cliniques, tels que des échantillons de sang et des mesures de valve, avec des expériences de laboratoire utilisant la technologie d’organe sur puce qui reproduisait les conditions pathologiques à l’intérieur de la valve aortique.

«Chez une personne présentant une sténose sévère de la valve aortique, les cellules sanguines en circulation subissent une forte contrainte de cisaillement environ 1 500 fois par jour», a déclaré Baratchi, boursier ARC DECRA et maître de conférences au RMIT.

«Nous savons maintenant que cette force de friction constante rend les globules blancs hyperactifs. Si nous pouvons arrêter cette réponse inflammatoire, nous pouvons espérer ralentir la maladie.

«La même technologie d’organe sur puce qui nous a aidés à faire ces découvertes nous permettra également de tester facilement des médicaments potentiels pour traiter cette réponse immunitaire nocive.»

Le co-investigateur en chef, le Dr Karlheinz Peter, directeur adjoint de la recherche fondamentale et translationnelle au Baker Heart and Diabetes Institute, a déclaré que l’étude avait aidé à expliquer pourquoi la sténose valvulaire aortique pouvait commencer à s’aggraver de manière spectaculaire, souvent en quelques mois seulement.

« Plus le rétrécissement est petit, plus les cellules inflammatoires sont activées, puis elles accélèrent la maladie », a déclaré Peter.

«Notre étude montre également qu’un remplacement valvulaire – soit par chirurgie à cœur ouvert ou via une approche percutanée basée sur un cathéter – améliore non seulement la circulation sanguine mais agit également comme une mesure anti-inflammatoire. Ce dernier est une découverte nouvelle et d’importance centrale. »

Sous pression: comment l’étude a été réalisée

Le remplacement de la valve aortique est le traitement le plus efficace pour une sténose sévère de la valve aortique. Pour l’étude, les chercheurs ont comparé les cellules immunitaires prélevées sur 24 patients avant et après remplacement. Ils ont également conçu un système microfluidique d’organe sur puce pour reproduire les conditions à l’intérieur de la valve aortique, avant et après remplacement. Cela a permis aux chercheurs d’évaluer avec précision la réponse des cellules aux changements de contrainte de cisaillement.

L’équipe s’est concentrée sur les plus grandes cellules circulantes – un type de globule blanc connu sous le nom de monocyte – car elles subissent le plus de stress de cisaillement lors du passage à travers la valve aortique étroite. Il est important de noter que ces cellules sont connues pour être des moteurs centraux de la pathologie de la sténose aortique, mais on ne savait pas jusqu’à présent comment les changements dans la dynamique du flux sanguin affectaient la réponse immunitaire.

Les chercheurs peuvent désormais confirmer qu’un stress de cisaillement élevé active plusieurs fonctions des globules blancs. Une protéine membranaire connue sous le nom de Piezo-1 a été identifiée comme le mécanorécepteur principalement responsable de l’activation de ces fonctions, ce qui en fait une cible potentiellement médicamenteuse. La recherche a également révélé pour la première fois que le remplacement de la valve aortique a un effet anti-inflammatoire, augmentant les avantages thérapeutiques connus de la procédure.

Peter a déclaré que les monocytes étaient également connus pour jouer un rôle dans l’athérosclérose, où le flux sanguin est obstrué en raison d’une accumulation de plaque de cholestérol dans la paroi artérielle.

« Un médicament ciblant le Piezo-1 pourrait potentiellement être appliqué pour ralentir la progression de la sténose valvulaire aortique ainsi que pour traiter l’athérosclérose », a-t-il déclaré.

Technologie expérimentale: orgue sur puce

La technologie Organ-on-a-chip est basée sur des puces microfluidiques. Ce sont des appareils transparents de la taille de timbres-poste qui contiennent un éventail de canaux, de valves et de pompes miniatures pour reproduire les propriétés biophysiques et biochimiques d’un organe humain.

Pour cette étude, les chercheurs ont conçu un dispositif pour imiter les conditions de stress de cisaillement que les cellules immunitaires subissent lors de leur passage à travers la valve aortique sténotique, créant ainsi une sténose aortique sur puce. Fabriquée dans le centre de recherche micro-nano de pointe de RMIT, la technologie a été conçue et livrée par le groupe de recherche multidisciplinaire en mécanobiologie et microfluidique.

Le groupe rassemble des ingénieurs biomédicaux de l’École d’ingénierie et des mécano-biologistes et immunologistes de l’École des sciences de la santé et biomédicales.

« Avec cette technologie, nous pouvons imiter méticuleusement les organes sains et malades dans le corps, à très faible coût et dans un environnement expérimental hautement contrôlé », a déclaré Baratchi.

«Nous pouvons construire des modèles pour simuler différentes situations de flux et identifier des cibles de médicaments qui, nous l’espérons, pourraient à l’avenir réduire ou même remplacer le besoin de modèles animaux.»

Référence

Baratchi et al. (2020). TAVI représente une thérapie anti-inflammatoire via la réduction de l’activation des monocytes induite par le stress de cisaillement, piézo-1. Circulation. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045536

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